一、拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎对病理组织学的影响（论文文献综述）
王建超[1]（2020）在《中西医结合治疗对乙肝肝硬化后肝细胞癌发生率的影响》文中指出目的:对乙肝肝硬化患者进行长期随访,分析西医治疗、中西医治疗方案对乙肝肝硬化患者肝功能、肝纤维化、凝血功能以及肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）发生率的影响,为指导乙肝肝硬化患者的临床治疗提供参考。方法:本研究采用回顾性研究的方法,搜集2012年1月至2014年1月就诊于广西中医药大学附属瑞康医院并且诊断为乙肝肝硬化患者,根据对中药暴露程度的不同,将患者分为西医组、中西医组。西医组,持续口服核苷（酸）类似物（nucleoside analogues,NAs）抗病毒治疗,不服用或服用抗纤维化中药每年少于1个月;中西医组,在持续口服NAs抗病毒治疗基础上,根据辨证加用强肝胶囊、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片或大黄?虫丸的1种药物治疗,并且每年服用时间大于6个月。纳入、剔除按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》相关标准。对两组患者在治疗前、治疗1年、治疗3年、治疗5年的肝功能、肝纤维化、凝血功能以及HCC发生率进行比较分析。结果:1.共入组患者488例,西医组187例、中西医组301例。西医组、中西医组在拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、拉米夫定+阿德福韦酯抗病毒药使用上比较无统计学差异;中西医组中药制剂累计服用最短时间为7个月,最长时间为60个月,中位服药时间为36个月。2.肝功能指标比较:治疗第1年、3年、5年与治疗前比较,两组患者肝功能TBIL、ALT、AST均显着降低（P<0.05）,ALB显着升高（P<0.05）,并且随着治疗周期延长肝功能改善愈显着;组间比较,治疗第1年、3年、5年中西医组肝功能均较西医组显着改善（P<0.05）。西医组、中西医组患者ALT复常率在第1年、3年、5年分别为65.56%和83.79%、91.03%和93.05%、92.25%和94.76%,AST复常率在第1年、3年、5年分别为61.67%和78.62%、82.07%和86.87%、91.70%和93.04%;两组患者ALT、AST复常率比较,治疗第1年具有显着差异性（P<0.05）,第3年、5年比较无显着差异。3.肝纤维化比较:治疗第1年、3年、5年与治疗前比较,两组患者肝纤维化四项HA、PCIII、IV-C以及LN显着降低（P<0.01）,并且随着治疗周期延长肝纤维化四项降低愈显着;组间比较,治疗第1年、3年、5年中西医组肝纤维化四项均较西医组显着改善（P<0.05）。无创肝纤维化指标APRI、FIB4以及LSM在治疗第1年、3年、5年与治疗前比较,两组均较治疗前显着降低（P<0.05）,并且随着治疗周期延长APRI、FIB4、LSM均降低;组间比较,治疗第1年、3年、5年中西医组APRI、LSM较西医组显着改善（P<0.05）;FIB4仅在第1年时中西医组较西医组显着改善（P<0.05）。4.凝血功能比较:治疗第1年、3年、5年与治疗前比较,两组患者凝血功能PT、APTT、TT显着降低（P<0.05）,随着治疗周期的延长,两组凝血功能显着改善。组间比较,治疗第1年、3年、5年中西医组PT、APTT、TT较西医组显着降低（P<0.05）。5.HCC发生率比较:西医组、中西医组第1年、3年、5年癌变率分别为3.74%（7/187）和3.74%（11/301）、22.46%（42/187）和13.95%（42/301）、31.02%（58/187）和23.59%（71/301）,中西医组癌变率显着低于西医组（P<0.05）。代偿期患者,西医组、中西医组5年累积癌变率分别为25.86%（30/116）和16.94%（31/183）,中西医组癌变率显着低于西医组（P<0.05）。失代偿期患者,西医组、中西医组5年累积癌变率分别为39.44%（28/71）和33.90%（40/118）,西医组、中西医组患者癌变率比较无明显统计学差异（P>0.05）。结论:1.中西医结合治疗具有良好的改善乙肝肝硬化患者肝功能的作用,改善程度优于西医治疗;2.中西医结合治疗具有良好的改善乙肝肝硬化患者肝纤维化的作用,改善程度优于西医治疗;3.中西医结合治疗具有良好的改善乙肝肝硬化患者凝血功能的作用,改善程度优于西医治疗;4.中西医结合治疗与西医治疗比较,乙肝肝硬化患者5年累积HCC发生率显着降低;并且中西医结合治疗更着重于降低代偿期乙肝肝硬化患者的HCC发生率。
杨兰[2]（2020）在《抗病毒三九膏方治疗慢性乙型病毒性肝炎的临床疗效回顾性研究》文中认为目的本研究通过回顾性收集成都中医药大学附属医院感染科门诊上治疗的慢性乙型病毒性肝炎患者的病例资料,对接受不同治疗方法的患者资料进行整理分析,以研究抗病毒三九膏方在临床应用中的实际疗效,综合评价抗病毒三九膏方在治疗慢性乙型病毒性肝炎中的临床疗效。方法采用回顾性分析的方法,收集2018年1月至2019年12月期间在成都中医药大学附属医院感染科门诊上治疗的慢性乙型病毒性肝炎患者资料,观察单个患者的治疗处方,分别记录每个患者开始疗程到观察结束时各项指标数据,并记录该患者对应疗程长短,按治疗组（抗病毒三九膏方+恩替卡韦分散片治疗组）、对照组（恩替卡韦分散片治疗组）分类,筛选出符合纳入标准的88例病人,其中治疗组46例,对照组纳入42例。评估各组在接受不同治疗前后HBV-DNA载量、e抗原、e抗体、ALT与AST、临床症状等指标的变化。结果（1）肝功能指标:两组病例治疗前肝功能指标比较,未见显着差异（p>0.05）。治疗后两组病例ALT均较治疗前有明显改善（P<0.05）。治疗3月,两组ALT指标比较,治疗组疗效更好（P<0.05）。治疗6月和9月,两组病例ALT比较,P>0.05,不具有统计学差异。治疗后两组病例AST均较治疗前有明显改善（P<0.05）。治疗后两组AST组间比较,P>0.05,不具有统计学差异。治疗后两组TBIL指标均较治疗前有明显改善（P<0.05）。治疗3月,两组患者TBIL比较,治疗组疗效更好（p<0.05）。（2）HBV-DNA:两组患者治疗HBV-DNA有效率比较,P>0.05,无统计学差异;两组患者治疗后HBV-DNA阴转率比较,P>0.05,无统计学差异。（3）中医症候积分:两组患者治疗后中医症候积分均较治疗前明显下降（P<0.05）,两组患者在治疗6月、9月后的中医症候积分比较,治疗组疗效更好（P<0.05）。（4）e抗原血清学转换率:治疗后两组e抗原血清学转换率比较,P>0.05,不具有统计学差异。结论:抗病毒三九膏方联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙型病毒性肝炎患者,能明显改善患者的临床症状,加快肝功能的恢复,有效抑制HBV-DNA复制,且药物安全性高,服用方便,经济成本低廉,值得临床上进一步研究及推广应用。
林伟寅[3]（2019）在《超重和肥胖对慢性乙型肝炎患者肝脏炎症及肝癌的影响》文中进行了进一步梳理一、研究背景乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。恩替卡韦和替诺福韦治疗后,绝大部分患者可获得持续的病毒抑制,但仍然有患者存在肝脏炎症和疾病进展。二、研究目的在长期接受核苷（酸）类似物抗病毒治疗,并取得病毒抑制的慢性乙型肝炎患者中:1.调查血清谷丙转氨酶（ALT）升高的发生率,分析ALT升高的危险因素。探讨超重和肥胖对ALT的影响。2.调查肝癌的发生率,分析肝癌发生的危险因素。探讨超重和肥胖对肝癌发生风险的影响。三、研究方法1.病例来源本研究患者来源于南方医院肝病中心2014年开始建立的一个基于真实世界、前瞻性、观察性队列研究,该队列的主要研究目的是观察慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的长期预后。本项研究筛选了 2014年5月至2017年9月期间入组该队列并进行随访的患者。2.资料收集患者同意参加本项研究并签署知情同意书后,完成标准的调查问卷、体格检查和常规实验室检查,每间隔6个月随访一次。3.诊断标准（1）血清谷丙转氨酶（ALT）升高:男性血清ALT>35 U/L,女性血清ALT>25U/L。（2）超重和肥胖:体重指数（BMI）≥25 kg/m2即可定义为超重和肥胖。四、结果1.超重和肥胖与血清ALT升高共纳入了 1965名患者,基线时ALT升高的患者比例为19.7%。ALT升高的患者BMI水平、超重和肥胖的比例和肝硬化比例均更高。在18.3个月的随访期间,27.5%的患者出现ALT间断升高,7.3%ALT持续升高。超重和肥胖是ALlT间断升高和持续升高的独立相关因素。超重和肥胖的患者ALT间断升高和ALIT持续升高的比例均更高。在整个随访期间每一个访视点,超重和肥胖的患者ALT升高比例始终高于对照组。在随访期间,BMI下降的患者,ALT异常的风险也随之下降。BMI升高的患者,ALT异常的风险也随之升高。2.超重和肥胖与肝癌发生风险共纳入了 2701名患者,2.6年随访期间有45例患者发生肝癌。肝癌患者年龄更大,肝硬化、超重和肥胖的比例均更高。总体人群3年肝癌累积发生率为2.08%。基线BMI≥25 kg/m2的患者3年肝癌累积发生率为3.5%,BMI<25 kg/m2的患者3年肝癌累积发生率为1.6%（P=0.026）。纳入年龄、性别、肝硬化、HBeAg阴性、BMI五个参数进行分析发现,年龄>50岁、肝硬化和BMI（aHR 1.09,95%CI 1.00-1.19）是肝癌发生的危险因素。五、结论1.血清ALT升高在病毒被长期抑制的慢乙肝患者中并不少见。超重和肥胖是ALT升高的危险因素。降低体重、减少肝脂肪变性可能有助于ALT恢复正常。2.病毒被长期抑制的慢乙肝患者仍然存在肝癌发生风险。超重和肥胖可能是患者肝癌发生的危险因素。
侯志君[4]（2019）在《中医辨证联合抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者肝硬化发生率影响的真实世界研究》文中研究指明目的:本研究基于真实世界研究的理念,旨在评估中医辨证联合抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者肝硬化发生率的影响,并探究慢性乙型肝炎患者发生肝硬化的相关影响因素。方法:采用回顾性队列研究,共纳入521例慢性乙型肝炎患者,按照其接受中医辨证治疗程度的不同划分为中西医结合队列261例和西医队列260例,对两队列乙型肝炎肝硬化发生率、HBV-DNA阴转率、HBeAg血清学转换率、HBsAg阴转率、抗-HBs阳转率、肝功能（TBiL、ALT、AST、ALB复常率）、肝组织病理学及乙型肝炎肝硬化发生的相关危险因素等进行分析研究,探讨长期中医药治疗在延缓乙型肝炎肝硬化中的作用。结果:1.中西医结合队列和西医队列的中位随访时间均为8年。两队列治疗5年肝硬化累积发生率为6.5%vs 11.9%,治疗7年肝硬化累积发生率为6.5%vs 13.5%,治疗10年肝硬化累积发生率为6.9%vs 13.5%,两队列均有统计学差异（P<0.05）。至随访终点,中西医结合队列有18例进展为肝硬化,西医队列有35例进展为肝硬化,两队列总体肝硬化发生率为6.9%vs 13.5%,有统计学差异（P=0.013）;2.在治疗0.5年时中西医结合队列和西医队列的HBVDNA阴转率为64.4%vs55.76%,有统计学差异（P<0.05）,而在治疗1年、2年、3年、5年、7年、10年时,两队列的HBVDNA阴转率均无显着性差异（P>0.05）;中西医结合队列和西医队列耐药发生率为8.81%vs 19.62%,差异有统计学意义（P<0.05）;中西医结合队列和西医队列治疗5年HBeAg血清学转换率为33.48%vs 24.43%,治疗7年HBeAg血清学转换率为39.16%vs 24.28%,有统计学差异（P<0.05）;至随访终点,中西医结合队列和西医队列的HBsAg阴转率为10.73%vs 6.54%,但统计学比较提示无显着性差异（P>0.05）;中西医结合队列和西医队列的抗-HBs阳转率为5.7%vs 3.5%,统计学比较提示无显着性差异（P>0.05）;3.在治疗3年时,中西医结合队列和西医队列的ALT复常率为90.04%vs 80.77%,存在统计学差异（P<0.05）,两队列治疗5年、7年、10年时两队列ALT复常率无统计学差异（P>0.05）;在治疗3年和10年时,中西医结合队列和西医队列的AST复常率分别为86.9%vs 77.3%、93.24%vs 81.2%,存在显着性差异（P<0.05）,在治疗5年、7年,两组队列间的AST复常率无统计学差异（P>0.05）;在治疗3年和5年时,中西医结合队列的ALB正常率为96.93%vs 90%、98.21%vs 94.6%,存在显着性差异（P<0.05）,在治疗7年、10年时,两组队列间的ALB正常率无统计学差异（P>0.05）;4.共有38例患者完成治疗前后肝穿刺组织检查,其中中西医结合队列20例,西医队列18例。治疗后中西医结合队列和西医队列的纤维化分期总改善率为45%vs 11.11%,有统计学差异（P<0.05）;5.中西医结合队列和西医队列的中医证候总体有效率为95.4%vs 83.1%（P<0.05）;中西医结合队列和西医队列在治疗3年、5年、7年和10年的中医证候积分差值,均有统计学差异（P<0.05）;6.基于基线资料的肝硬化发生情况的单因素分析,男性的肝硬化发生率高于女性（P=0.038）,年龄≥40岁的患者肝硬化发生率高于年<40岁的患者（P=0.012）;HBV感染病程10～15年的肝硬化发生率高于0～5年的患者（P=0.007）,HBV感染病程>15年的肝硬化发生率高于0～5年的患者（P=0.001）;治疗前HBeAg阳性患者肝硬化发生率高于HBeAg阴性患者（P=0.04）;治疗前HBV DNA载量≥107的患者肝硬化发生率高于HBV DNA≥载量103的患者（P=0.036）;有HBV相关家族史的患者肝硬化发生率高于无HBV感染家族史的患者（P=0.022）,有饮酒史的患者肝硬化发生率高于无饮酒史的患者（P=0.000）;不同ALT水平之间的肝硬化发生率无显着性差异（P=0.542）;不同中医证型之间肝硬化发生率无显着性差异（P=0.653）;7.Cox 比例风险回归模型进行多因素分析显示,男性（95%CI:0.080-0.917,P=0.031）、年龄≥40岁（95%CI:1.001-1.050,P=0.040）、有HBV感染相关家族史（95%CI:1.335-4.327,P=0.006）、饮酒史（95%CI:2.477-11.174,P=0.000）、HBVDNA定量≥ 107（P<0.05）、HBeAg 阳性（95%CI:1.032-4.563,P=0.041）是乙型肝炎肝硬化发生的独立危险因素,而中医辨证治疗是延缓乙型肝炎肝硬化发生的保护因素。8.在接受中医药长期辨证治疗过程中动态监测患者的肾功能、血常规、尿常规、心电图等指标,结果提示患者在接受长期中医辨证治疗期间,未出现病情加剧或恶化。9.药物频数分析显示,累积使用频率达到30%以上的中药包括炒白术、苍术、延胡索、茵陈、茯苓、炒山栀、六月雪、乌贼骨、制半夏9味;药性频数统计结果显示以寒性药为主,温性药和平性药次之,凉性、热性药物使用频率较低,热性药物使用频数最少;药味频数统计结果显示以苦、甘味药为主,辛味药次之;药物归属足厥阴肝经最多,其次是足阳明胃经、足太阴脾经、手太阴肺经和足少阴肾经。结论:1.中医辨证联合抗病毒长期治疗慢性乙型肝炎可以降低乙型肝炎肝硬化发生率。2.中西医结合治疗可相对提高病毒学应答率、HBeAg血清学转换率、ALT复常率,显着改善患者的中医临床证候、肝脏组织学和影像学,治疗安全性良好。3.多因素分析显示基线男性、年龄≥40岁、有HBV相关家族史、饮酒史、HBeAg阳性、HBV DNA定量≥107是慢性乙型肝炎发生肝硬化的危险因素。4.导师陈建杰教授主张从“湿”论治慢性乙型肝炎,强调“清热化湿,顾护中州”的治疗原则,同时认为当以“和”为主,攻补兼施,不忘兼症,讲究用药剂量,用药平和轻灵。5.真实世界研究符合中医临床实际情况,可为评判中医辨证论治的临床疗效提供一定的科学依据。
徐新杰[5]（2019）在《FibroTouch评价大黄蛰虫丸联合核苷（酸）类似物治疗乙肝肝纤维化疗效分析》文中研究表明目的:通过瞬时弹性成像技术（FibroTouch）检测诊断为慢乙肝肝纤维化患者,经大黄蛰虫丸联合核苷（酸）类似物与单用核苷（酸）类似物两种治疗方案对于肝纤维化改善程度的比较。方法:回顾性收集2015年12月-2018年2月至广西中医药大学附属瑞康医院肝病科诊断为慢乙肝肝纤维化患者共1159例。纳入规律服用大黄蛰虫丸联合核苷（酸）类似物或单用核苷（酸）类似物治疗患者,经FT检测LSM≥7.4kPa,ALT<2×UNL。其中大黄蛰虫丸联合核苷（酸）类似物为联合治疗组有49例,单用核苷（酸）类似物为单药治疗组有49例。分别收集治疗3个月、6个月的患者姓名、性别、年龄、病程、LSM。实验室检查ALT、AST、TBiL、ALB、GGT。观察两组在治疗第3个月、治疗第6个月时LSM数值的变化,分别计算治疗第3个月、第6个月与治疗前的差值,评价两组慢乙肝肝纤维化下降的程度及有效率。统计分析治疗前及治疗6个月后实验室检查指标的变化,了解两组治疗过程中是否对肝功能有影响。结果:（1）两组患者性别、年龄及病程及治疗前实验室检查ALT、AST、TBiL、ALB、GGT等未见明显差异。（2）治疗前两组LSM比较,联合治疗组[12.8（10.15,17.9）]与单药治疗组[10.3（8.5,13.1）]比P<0.05差异有统计学意义。治疗3个月时两组LSM比较,联合治疗组[10.6（8.35,14.25）]与单药治疗组[8.8（7.85,9.8）]比,P>0.05差异无统计学意义。治疗6个月时两组LSM比较,联合治疗组[10.25（7.75,14.05）]与单药治疗组[8.5（7.45,11.22）]比,P>0.05差异无统计学意义。可能由于两组治疗前LSM值比较未在基线水平,因此治疗3个月、6个月时LSM比较没有统计学意义。（3）比较治疗3个月、治疗6个月与治疗前的LSM差值发现,治疗3个月时,联合治疗组[1.9（0.6,4.9）]与单药治疗组[1.0（-0.65,3.375）]的LSM下降差值比较,P>0.05差异无统计学意义。治疗6个月时,联合治疗组[2.9（0.28,6.25）]与单药治疗组[1.05（-1.07,2.75）]的LSM下降差值比较,P<0.05,差异有统计学意义。联合治疗组降低LSM优于单药治疗组。同一组治疗3个月和6个月LSM下降差值比,联合治疗组、单药治疗组LSM下降差值P均>0.05,差异无统计学意义。（4）治疗3个月的时候,联合治疗组的有效率达61.9%,单药治疗组为53.57%;治疗6个月的时候,联合治疗组的有效率达63.15%,单药治疗组的有效率达47.5%。（5）ETV+大黄蛰虫丸组与ETV组的组间比较,治疗前LSM比较,P<0.05差异有统计学意义。治疗前与治疗3个月LSM差值比较,两组差值统计未见明显差异（P>0.05）。治疗前与治疗6个月LSM差值比较,差异有统计意义（P<0.05）。（6）在17.5kPa>LSM≥7.4kPa范围内的联合治疗组和单药治疗组进行比较,治疗前和治疗6个月LSM值比较,联合治疗组和单药治疗组的P均<0.05。治疗前和治疗6个月LSM差值比较,联合治疗组[2.5（-0.925,4.925）]与单药治疗组[1.05（-1.175,2.650）]比较P>0.05,差异无统计学意义。结论:大黄蛰虫丸联合核苷（酸）类似物对于改善慢乙肝肝纤维化优于单用核苷（酸）类似物。随着治疗时间的延长,两种治疗方案均能减轻肝纤维化情况,且肝纤维化改善程度可能减慢。
朱明玉[6]（2017）在《慢性乙肝肝纤维化的无创诊断和抗病毒治疗应答的早期预测》文中研究指明背景和目的:慢性HBV感染若不经及时合适的治疗可能会发展为失代偿性肝硬化和肝癌等严重并发症。有效的抗病毒治疗可以缓解并逆转肝硬化。肝纤维化的诊断评估和慢乙肝抗病毒治疗应答预测均是慢乙肝研究的重点内容。本研究的目的是:1、评估新近报道的肝纤维化诊断模型GPR和RPR在中国未经治疗的慢性HBV感染者肝纤维化的诊断价值,同时探讨联合其它指标建立新型肝纤维化诊断公式以提高诊断准确性。2、分析血清中WFA+-M2BP对于中国慢性HBV感染者及经核苷（酸）类药物治疗的连续随访患者中肝纤维化的诊断价值。3、分析血清WFA+-M2BP对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者Peg-IFNα治疗应答的预测作用。研究对象与方法:第一部分收集来自两个中心的共775例经肝穿刺活检未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者。收集患者基本信息,检测血清生化学和病毒学等指标,并计算肝纤维化诊断模型GPR、RPR、APRI和FIB-4的值,以肝穿刺Metavir肝纤维化分级为金标准,通过ROC等方法评估各模型诊断显着纤维化（≥F2）的效能。在试验组中使用RPRAT方法构建RPR-HBV DNA诊断公式,并在验证组中进行验证。第二部分共纳入774例慢性HBV感染者。其中,89例慢乙肝患者经核苷（酸）类药物治疗且有连续随访数据。检测患者血清WFA+-M2BP及其它生化指标、免疫指标,通过ROC等方法评估WFA+-M2BP及FIB-4、APRI、AAR的诊断效能,通过Spearman’s相关性分析比较血清WFA+-M2BP与FibroScan的相关性,同时在患者治疗过程中,观察血清WFA+-M2BP的诊断效能。第三部分共收集104例接受Peg-IFNα治疗的HBeAg阳性的初治慢乙肝患者,疗程至少48周,检测治疗基线、4周、12周、24周各时间点的血清WFA+-M2BP、ALT、HBsAg、HBeAg和HBV DNA。治疗48周时出现HBV DNA转阴（<500IU/ml）定义为病毒学应答（VR）,治疗48周时出现HBeAg血清学转换定义为血清学应答（SR）。结果:第一部分:肝纤维化分级与GPR、RPR、FIB-4和APRI呈正相关,与HBV DNA呈负相关。在试验组中,FIB-4的诊断效能显着高于APRI,但与HBV DNA,GPR,和RPR均无统计学差异;在验证组中,GPR和RPR的诊断效能也并未显着高于APRI和FIB-4。使用RPART方法发现,联合RPR和HBV DNA在诊断慢性HBV感染者显着纤维化时可得到最高的诊断效能。第二部分:WFA+-M2BP诊断显着纤维化（≥F2）时的AUC（95%CI）为0.753（0.687-0.812）高于FIB-4,APRI和AAR。最佳cutoff值为1.06,相应的敏感性、特异性、PPV和NPV分别为60.5%、79.8%、68.1%和74.0%。Spearman相关性分析发现,患者血清WFA+-M2BP与FibroScan值呈显着相关。在试验组中,FibroScan诊断显着纤维化的最佳cutoff值取7.3Kpa,相应的敏感性和特异性分别为64.9%和76.9%。当联合FibroScan和WFA+-M2BP时,敏感性和特异性分别提高至68.0%和89.7%。连续随访的89例患者治疗过程中,血清WFA+-M2BP水平逐渐下降且血清WFA+-M2BP的变化趋势与FibroScan变化趋势一致（P=0.023）。第三部分:共67例（64.4%）患者发生病毒学应答,共35例（33.7%）患者发生血清学应答;单因素分析发现:HBeAg水平（基线、12周、24周）、HBV DNA水平（12周、24周）、24周HBV DNA较基线的下降值对VR和SR均有预测价值,24周HBsAg水平和24周WFA+-M2BP较基线的下降值仅对VR有预测价值,基线WFA+-M2BP水平仅对SR有预测价值。多因素分析发现:基线WFA+-M2BP、12周HBeAg,24周HBeAg和24周HBV DNA较基线下降值是预测SR的独立危险因素。基线WFA+-M2BP预测SR的AUC（95%CI）为0.676（0.561-0.778）,最佳cutoff值为1.88,相应的敏感性、特异性、PPV和NPV分别为36.7%、89.6%、68.7%和69.4%。结论:GPR在诊断西非慢性HBV感染者肝纤维化有较好的效能,但在中国未经治疗的慢性HBV感染者中效能并不优于APRI和FIB-4。RPR-HBV DNA公式在诊断肝脏显着纤维化时准确性较单个指标高。血清WFA+-M2BP可以早期诊断慢性HBV感染相关肝纤维化,且可反映抗病毒治疗中肝纤维化的动态变化,同时也是较好的预测慢乙肝患者Peg-IFNα治疗48周血清学应答的生物标志物。
梁携儿[7]（2017）在《慢性乙型病毒性肝炎的优化抗病毒治疗及乙肝肝纤维化的动态监测》文中认为1.研究背景及目的抗病毒治疗与肝纤维化状态评估是慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B,CHB）管理的两个重要环节。低耐药屏障的核苷（酸）类似药物如拉米夫定等仍被广泛使用,为降低耐药率及提高病毒抑制率,可考虑基于拉米夫定的优化治疗方案或联合阿德福韦酯治疗方案,但其疗效有待验证;另一方面,为更好评估患者预后及制定并发症监测策略,提高抗病毒治疗前肝硬化无创诊断准确性以及抗病毒治疗后肝纤维化无创评估的方法尚待进一步探索。2.研究方法2.1基于拉米夫定的优化抗病毒治疗评估近6个月未治疗的HBeAg 阳性、HBV DNA ≥105 copies/mL、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）1.3-10 倍参考值上限的代偿期 CHB 患者按 1:1:1的比例随机至（A）拉米夫定+阿德福韦酯初始联合治疗组;（B）拉米夫定优化治疗组,即拉米夫定单药治疗24周,若HBV DNA>1000copies/mL,将从第30周起联合阿德福韦酯治疗,若HBV DNA≤1000copies/mL,继续单用拉米夫定治疗;（C）拉米夫定单药治疗组。单药治疗者发生病毒学突破则加用阿德福韦酯。所有患者共治疗104周,每12周评估三组疗效及安全性。2.2抗病毒治疗前基于肝脏硬度值的肝硬化无创诊断纳入2008-2014年间在本院肝病中心进行了肝活检的代偿期、初治乙型肝炎患者。血清胆红素水平正常、肝活检标本长度≥20mm的患者为分析对象。患者同时接受了肝脏硬度值（liver stiffness measurement,LSM）、腹部超声及血液常规指标检查,并分为训练集（170人）与验证集（75人）。2.3抗病毒治疗后基于肝脏硬度值的肝纤维化无创监测连续性纳入HBeAg阳性初治代偿期CHB患者接受替比夫定或联合阿德福韦酯治疗5年,每3个月评估临床指标,每6个月监测LSM,并于基线和104周进行肝活检。3.结果3.1与单药治疗组（病毒学应答率34.8%[41/118],耐药率58.5%）相比,初始联合与优化治疗组有更多患者达104周HBV DNA<300 copies/mL（两组分别为53.3%[64/120]与48.3%[58/120]）,同时拉米夫定相关耐药率更低（两组分别为0.8%与6.7%）。各治疗组耐受性良好。3.2通过回归分析推导出由LSM、国际标准化比率（internationalnormalized ratio,INR）、超声肝血管情况、血小板计数构成的肝硬化诊断算法“CIR-4”;通过受试者工作特征曲线推导出由LSM、INR、血小板计数、血清白蛋白、肝实质及肝血管超声评分构成的肝硬化计分方法“CIR-6”。在训练集,CIR-6与CIR-4诊断肝硬化的受试者工作特征曲线下面积分别为0.946与0.945,优于单用LSM（0.907）。CIR-4可使更多患者免于肝活检。在验证集,CIR-6具有与训练集相似的诊断效能,而CIR-4与LSM的诊断敏感性分别降为0.538与0.846。3.3分析人群为534例有基线及104周可靠LSM的CHB患者。其中164人基线及104周均有充足肝活检标本。治疗前24周,LSM（下降速度-2.2 kPa/24周）随ALT（-2.3 ULN/24周）快速下降,此后至260周ALT维持稳定并低于参考值上限,而LSM仍缓慢但持续下降（从24周6.1[2.2-37.4]kPa降至260周4.9[2.3-19.6]kPa,P<0.001）。经104周治疗,轻度或无肝纤维化（Ishak 0-2）患者由基线74.4%（122/164）提高至93.9%（154/164）。多变量分析提示52周LSM较基线相对下降量是肝纤维化逆转的独立相关因素（危险比3.74,P=0.016）。4.结论4.1拉米夫定与阿德福韦酯初始联合治疗可有效抑制乙型肝炎病毒复制且耐药率较低,对拉米夫定单药治疗者出现24周早期应答不佳应及时,加用阿德福韦酯治疗以减少耐药。4.2联合常规的指标可提高LSM诊断初治乙肝肝硬化的准确性。包含LSM、INR、血小板计数、血清白蛋白、肝实质及肝血管超声评分等六个参数的新计分方法CIR-6可能更具临床价值。4.3肝脏炎症恢复后,基于LSM的定期监测策略可用于CHB抗病毒治疗过程中肝纤维化动态评估,尤其治疗52周LSM的相对下降量可预测治疗后肝纤维化逆转。
刘钢涛,蓝柏钊,梁真,沈震,郑景辉,刘旭东[8]（2016）在《拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效的Meta分析》文中指出目的:探讨拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效。方法:计算机检索Pub Med、中国知网（CNKI）、中国生物医学数据库（CBM）、万方（Wan Fang）、重庆维普（CQVIP）数据库中拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床随机对照试验,所有检索时间均为自建库-2015年09月20日。采用Jadad评分法进行文献质量评价,运用Rev Man 5.2软件进行Meta分析。计数资料用比值比（OR）,计量资料用加权均数差（WMD）,计算95%可信区间（CI）。纳入文献异质性检验结果 P>0.05,采用固定效应模型作Meta分析;反之,采用随机效应模型;文章的发表偏倚采用漏斗图分析。结果:本研究共纳入临床随机对照试验10项,共745名患者,其中拉米夫定联合扶正化瘀胶囊试验组379例,单用拉米夫定对照组366例,Meta分析结果显示:透明质酸（HA）改善[Z=4.82,P<0.00001,WMD=-90.1,95%CI（-126.62,-53.40）];层黏连蛋白（LN）改善[Z=4.55,P<0.00001,WMD=-31.84,95%CI（-45.49,-18.11）];Ⅲ型前胶原（PCⅢ）改善[Z=4.25,P<0.0001,WMD=-41.58,95%CI（-60.74,-22.42）];IV型胶原（IV-C）改善[Z=3.43,P=0.0006,WMD=-35.22,95%CI（-55.35,-15.09）];丙氨酸氨基转移酶（ALT）改善[Z=2.70,P=0.007,WMD=-31.03,95%CI（-53.54,-8.52）]。结论:现有的临床证据初步表明,抗病毒药拉米夫定联合抗肝纤维化中药扶正化瘀胶囊在治疗乙型肝炎肝纤维化的疗效优于单纯使用拉米夫定,值得进一步推广,由于目前相关临床随机对照试验相对较少,还应进行多中心、大样本、高质量和以组织病理学为最终疗效评价标准的的临床随机对照试验进一步证明。
于风雪[9]（2013）在《白细胞介素28、P21活化激酶4基因多态性与慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗应答的关联性分析》文中提出全世界约1/3人口曾经或正存在乙型肝炎病毒的血清学表现，3.5-4亿乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）携带者。乙型肝炎的疾病谱和自然史多种多样，从非活动性病毒携带状态至进行性加重不等，重者发展为肝硬化（liver cirrhosis, LC）和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）。在亚洲，有40%的慢性乙型肝炎病人（chronic hepatitis B, CHB）死于肝硬化或肝细胞癌。乙型肝炎的遗传易感性和对治疗的应答体现在HBV与宿主基因组之间的长期共进化作用，这种进化是以人群中DNA分子的多态性为基础的。因此，运用遗传流行病学和分子流行病学的研究方法，确定和HBV感染后抗病毒治疗应答相关的易感基因和易感位点，对乙型肝炎个体化防治具有重要意义。白细胞介素28（IL-28）细胞因子,又称IFN-λ,分2个亚型，IL-28A和IL-28B，在抗病毒过程中起到免疫防御作用，P21活化蛋白激酶4（PAK4）位于IL-28B基因上游64kb处，属于P21活化蛋白激酶家族，Rac和Cdc42的效应蛋白。它是肌动蛋白细胞支架、神经轴突生长、细胞存活、激素信号系统和基因转录的重要调节器，PAK4特向作用于三磷酸鸟苷（GTP）形成GTP结合蛋白Cdc42Hs并且微弱作用于MAP激酶（mitogen-activatedprotein）的c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）家族，参与丝状伪足形成的调节，在肌动蛋白细胞骨架重组中起着一定作用。前期全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）在美国、澳大利亚和日本分别证实分属IFN-λ家族的细胞因子IL28B附近的基因突变与丙型肝炎病毒感染后转归和治疗应答有关。IL28及其附近的PAK4基因多态性是否与中国汉族人群乙型肝炎病毒感染后抗病毒治疗应答有关目前很有争议。本研究拟采用分子流行病学病例对照研究设计，Hapmap数据库筛选出可能会影响HBV感染后抗病毒治疗应答的单核苷酸多态性（singlenucleotide polymorphism, SNP），基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（Matrix Assisted Laser Desorption/ionization Time of Flight MassSpectrometry，MALDI-TOF MS）技术对目标基因位点分型，分析基因型与慢性乙型肝炎的关系，探讨IL28、PAK4的基因多态性对中国汉族慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗应答的影响，以期为临床个体化治疗和预后提供依据。第一部分白细胞介素28基因多态性与慢性乙型肝炎病人拉米夫定治疗应答的关系目的：本研究选择白细胞介素28A基因（interleukin28A，IL28A，IFN-λ2）、白细胞介素28B基因（interleukin28B，IL28B，IFN-λ3）为候选基因，选取rs8099917和rs12980602两个位点分析宿主遗传因素与慢性乙型肝炎拉米夫定治疗应答的关系。方法：354例首次应用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者作为研究对象，以调查问卷形式收集研究对象的基线资料、发病情况、检查结果，并在拉米夫定治疗1年时对病人的HBeAg血清转换情况、HBV DNA病毒载量及ALT复常情况进行跟踪随访。完全应答定义为HBe抗原转阴、HBVDNA检测不到或低于检测下限，或较基线下降≥2log10、ALT水平下降至正常；部分应答定义为HBV DNA检测不到或低于检测下限，或较基线下降≥2log10、ALT水平下降至正常；不符合上述标准者定义为非应答。利用CNKI和Pubmed查询免疫疾病易感基因和与治疗应答相关的文献，用Hapmap在中国汉族人群选择待研究基因的单核苷酸多态性（singlenucleotide polymorphisms，SNPs）位点，Haploview软件排除呈高度连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）的位点。收集外周血，采用血液基因组DNA提取试剂盒从抗凝全血提取DNA。运用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（Matrix Assisted LaserDesorption/ionization Time of Flight Mass Spectrometry，MALDI-TOF MS）的实验平台对候选基因： IL28B-rs8099917（TT、 GT、 GG），IL28A-rs12980602（TT、CT、CC）进行DNA的SNPs分型。采用SPSS16.0进行数据处理和分析，对181例拉米夫定治疗应答组和173例非应答组计量资料两两比较用独立样本的t检验，单因素计数资料比较采用卡方检验，以非条件Logistic回归校正混杂因素并计算比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（95%confidence intervals，95%CI），以P<0.05为有统计学意义，统计检验均为双侧。结果：1位点连锁不平衡用Haploview软件证实rs8099917和rs12980602不存在连锁不平衡，选择的2个位点等位基因频率符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律（P>0.05），不存在连锁不平衡，说明研究样本具有群体代表性。2应答组和非应答组患者基线特征的比较应答组中男性、吸烟和饮酒者所占的比例均低于非应答组（61.33%vs76.30%，P=0.002；29.83%vs43.35%，P=0.008；38.67%vs52.02%，P=0.012），证明性别、吸烟、饮酒是拉米夫定治疗应答的独立影响因素，男性患者、有吸烟饮酒史的患者更不容易实现治疗应答。年龄、HBV DNA和ALT水平在两组间均无统计学差异（50.86±11.03vs52.22±10.82；7.67log copies/ml vs7.69log copies/ml；279.50IU/L vs317.50IU/L；P＞0.05）。将纤维化程度分为f0-f4，与拉米夫定的治疗应答呈显着负相关，OR值为0.716（95%CI=0.432-0.986），P=0.036，纤维化程度越高，治疗应答率越低。3rs8099917位点与拉米夫定治疗应答的关系对rs8099917基因位点检测结果发现，TT为其显性基因，无论在应答组还是非应答组未发现GG基因型，单因素分析应答组突变基因型GT携带率明显高于非应答组（8.8%vs2.3%），OR值为4.097（95%CI=1.342-12.512, P=0.015）。在多因素分析中，当校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA，ALT基线水平后，IL-28B rs8099917位点的突变基因型GT仍显示与拉米夫定治疗的高应答有关，OR值为4.025（95%CI=1.316-12.354），P=0.013。携带rs8099917GT基因型者可能预示着拉米夫定治疗的成功。4rs12980602位点与拉米夫定治疗应答的关系对rs12980602基因位点检测的结果与rs8099917相似，TT也是其显性基因。单因素分析应答组突变基因型CT和CC携带率明显高于非应答组（18.8%vs9.2%），OR值为2.27（95%CI=1.202-4.284）；P=0.014)。但在多因素分析中，当校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA，ALT基线水平后，IL-28B rs12980602位点的突变基因型CT和CC显示与拉米夫定治疗应答无相关性，OR值为1.765（95%CI=0.884-3.617, P=0.109）。结论：1用Haploview软件证实rs8099917位点和rs12980602位点不存在连锁不平衡，说明研究样本具有群体代表性。2性别、吸烟、饮酒是拉米夫定治疗应答的独立影响因素，男性患者、有吸烟饮酒史的患者不容易实现治疗应答。3白细胞介素28基因的rs8099917和rs12980602两个位点基因多态性与HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人拉米夫定治疗应答有关联，携带rs8099917位点突变基因型GT，rs12980602位点突变基因型CT和CC者可能预示着拉米夫定治疗的成功，尤其以rs8099917位点突变基因型GT为生物学标志。4肝纤维化早期预示着对拉米夫定治疗的高应答。第二部分白细胞介素28、P21活化激酶4基因多态性与慢性乙型肝炎病人聚乙二醇干扰素治疗应答的关系目的：聚乙二醇干扰素治疗费用昂贵且治疗有一定的副作用，所以高应答率病人的选择对临床合理用药来说非常必要。本研究选择IL28A（IFN-λ2）、IL28B（IFN-λ3）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4基因（p21activatedkinases4，PAK4）为候选基因，选取rs8099917、 rs12980602和rs9676717三个位点分析宿主遗传因素与慢性乙型肝炎聚乙二醇干扰素治疗应答的关系。方法：240例首次应用聚乙二醇干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者作为研究对象，以调查问卷形式收集研究对象的基线资料、发病情况、检查结果，并在聚乙二醇干扰素治疗6月时对病人的HBeAg血清转换情况、HBVDNA病毒载量及ALT复常情况进行跟踪随访。完全应答定义为HBe抗原转阴、HBV DNA检测不到或低于检测下限，或较基线下降≥2log10、ALT水平下降至正常；部分应答定义为HBV DNA检测不到或低于检测下限，或较基线下降≥2log10、ALT水平下降至正常；不符合上述标准者定义为非应答。利用CNKI和Pubmed查询免疫疾病易感基因和与治疗应答相关的文献，用Hapmap在中国汉族人群选择待研究基因的单核苷酸多态性（singlenucleotide polymorphisms，SNPs）位点，Haploview软件排除呈高度连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）的位点。收集外周血，采用血液基因组DNA提取试剂盒从抗凝全血提取DNA。运用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（Matrix Assisted LaserDesorption/ionization Time of Flight Mass Spectrometry，MALDI-TOF MS）的实验平台对候选基因： IL28B-rs8099917（TT、 GT、 GG），IL28A-rs12980602（TT、CT、CC），PAK4-rs9676717（TT、 CT、CC）进行DNA的SNPs分型。采用SPSS16.0进行数据处理和分析，比较92例聚乙二醇干扰素治疗应答组和148例非应答组计量资料两两比较用独立样本的t检验，单因素计数资料比较采用卡方检验，以非条件Logistic回归校正混杂因素并计算比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（95%confidence intervals，95%CI），以P<0.05为有统计学意义，统计检验均为双侧。结果：1位点连锁不平衡用Haploview软件证实rs8099917、 rs12980602和rs9676717不存在连锁不平衡，选择的3个位点等位基因频率符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律（P>0.05），不存在连锁不平衡，说明研究样本具有群体代表性。2应答组和非应答组患者基线特征的比较应答组饮酒者占36.96%，明显低于非应答组的50%（P=0.048），饮酒是聚乙二醇干扰素治疗应答的独立影响因素，有饮酒史的患者不容易实现治疗应答。年龄、男性所占比例、吸烟者所占比例、HBV DNA和ALT基线水平在两组间均无统计学差异（38.07±14.62vs37.3±12.67；67.39%vs66.22%；41.30%vs51.35%；7.67log copies/ml vs7.69log copies/ml；279.50IU/L vs317.50IU/L；P＞0.05）。3rs8099917位点与聚乙二醇干扰素治疗应答的关系对rs8099917基因位点检测结果表明，TT为其显性基因，应答组无GG基因型，应答组和非应答组TT、 GT和GG基因型的携带率无统计学差异（89.13%,10.87%,0.00%vs87.84%,9.46%,2.70%，P=0.838）。rs8099917位点与聚乙二醇干扰素治疗后6月的应答关联性分析结果表明，两者间没有明显的关联性，单因素分析OR值为0.881（95%CI=0.388-2.002），P=0.838；多因素分析校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA，ALT水平后，OR值为0.881（95%CI=0.388-2.002），P=0.999。4rs12980602位点与与聚乙二醇干扰素治疗应答的关系对rs12980602位点检测的结果与rs8099917位点相似，TT也是其显性基因，应答组和非应答组TT、 CT和CC基因型的携带率无统计学差异（82.61%,15.22%,2.17%vs81.08%,18.92%,0.00%，P=0.186）。rs12980602位点与聚乙二醇干扰素治疗后6月的应答关联性分析结果表明，两者间没有明显的关联性，单因素分析OR值为0.902（95%CI=0.458-1.778），P=0.766；多因素分析校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA，ALT水平后，OR值为0.688（95%CI=0.311-1.523），P=0.356。5rs9676717位点与与聚乙二醇干扰素治疗应答的关系对rs9676717位点检测结果表明，应答组与非应答组TT、 CT和CC基因型的携带率有显着统计学差异（56.52%，32.61%，10.87%vs40.54%，52.70%，6.76%，P=0.009）。单因素分析rs9676717位点携带突变基因型CT+CC与干扰素治疗后的应答有显着的负相关性，OR值为0.524（95%CI=0.310-0.888），P=0.016。当多因素分析校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA，ALT水平后，PAK4基因的rs9676717位点的突变基因型CT+CC仍显示与干扰素治疗应答呈负相关， OR值为0.173（95%CI=0.037-0.799）；P=0.025。结论：1饮酒是聚乙二醇干扰素治疗应答的独立影响因素，有饮酒史的慢性乙型肝炎患者不容易实现治疗应答。2位于IL-28的rs8099917和rs12980602位点与慢性乙型肝炎病人聚乙二醇干扰素治疗的应答率无关，而携带PAK4的突变基因型CT+CC降低干扰素治疗6月患者的应答。第三部分IL-28B基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除及干扰素治疗应答关系的Meta分析目的：采用Meta分析的方法，对国内外在不同人群不同类别乙型肝炎患者中开展的研究结果进行综合评价，评价IL-28B基因rs12979860位点及rs8099917位点与HBV感染后病毒自发清除及治疗应答的相关性。方法：利用关键词“IL-28B、SNP、hepatitis B、spontaneous clearance、treatment and interferon"联合检索PUBMED、 MEDLINE、 EMBASE、Cochrane library数据库、中国万方数据库、中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库的中英文文献。末次检索日期是2013年3月25日。共检索到32篇文献。由两位研究人员对检索到的所有文献题目和摘要进行评估筛选，最后选出5篇关于rs12979860位点与HBV感染后自发清除的相关文献、7篇关于rs12979860位点与HBV感染后干扰素治疗应答的文献、3篇关于rs8099917位点与HBV感染后自发清除的相关文献、3篇关于rs8099917位点与HBV感染后干扰素治疗应答的文献。纳入Meta分析提取纳入文献的信息如下：第一作者、出版年、研究设计类型、受试者来自的国家和种族、乙型肝炎诊断类型、病例组和对照组的定义和数量、提取DNA和分型的方法、病毒亚型、治疗方法等。文献未提供基因型的，利用相应的基因频率计算，分别提取rs12979860位点及rs8099917位点的相关数据，对两个位点的显性模型进行了Meta分析。计算优势比（OR）及其95%CI作为效应量。首先对纳入分析的原始文献进行Q检验，分析异质性，根据异质性检验结果，选择固定效应模型或随机效应模型求其效应合并值。用漏斗图和Begg’s检验进行发表偏倚分析，以P<0.05为差异有统计学意义。所有数据用STATA11.1分析。结果：1rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除的关系共有5篇符合分析条件的关于rs12979860位点与HBV感染后自发清除的相关文献。Meta分析的异质性检验显示：各研究间不存在异质性（I2=20.0%，P=0.287）。根据异质性检验结果选择M-H固定效应模型对rs12979860位点显性模型（TC+CC vs CC）进行数据合并，结果显示，合并后的OR为1.05（95％CI：0.83-1.32，P=0.70），证明rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除没有关联。Begg’s偏倚分析显示无明显发表偏倚，P>0.1。2rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答的关系有7篇符合分析条件的关于rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答关系的相关文献。Meta分析的异质性检验显示：合并后的OR为1.57（95％CI：1.06-2.33，P=0.024）但各研究间存在异质性（I2=61.6%，P=0.016）。根据异质性检验结果对数据进行分层分析，按照乙型肝炎病人诊断类别分HBeAg阳性组和HBeAg阴性组进行分析。HBeAg阳性组的4篇文献仍然存在异质性（I2=77.7%，P=0.004），采用随机效应模型分析结果如下：rs12979860位点显性模型（TC+TT vs CC）合并后的OR为0.717（95％CI：0.190-2.701，P=0.623），证明rs12979860位点与HBeAg阳性慢性乙型肝炎病毒感染后干扰素治疗应答没有关联。HBeAg阴性组3篇文献采用固定效应模型分析结果如下：各研究间不存在异质性（I2=0.0%，P=0.710）。根据异质性检验结果对rs12979860位点显性模型（TC+TT vs CC）选择M-H固定效应模型进行数据合并，结果显示，合并后的OR为2.132（95％CI：1.15-3.95，P=0.016），rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答呈正相关，突变基因型TC+TT显着提高HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率。无发表偏倚。3rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除的关系共有3篇符合分析条件的关于rs8099917位点与HBV感染后自发清除的相关文献。Meta分析的异质性检验显示：各研究间不存在异质性（I2=0.0%，P=0.705）。根据异质性检验结果对rs8099917位点显性模型（GG+GTvs TT）选择M-H固定效应模型进行数据合并，结果显示，合并后的OR为1.084（95％CI：0.72-1.623，P=0.696），证明rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除没有关联。无发表偏倚。4rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答的关系有3篇符合分析条件的关于rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答关系的相关文献。对rs8099917位点显性模型（GG+GT vs TT） Meta分析的异质性检验显示：合并后的OR为0.400（95％CI：0.24-0.66，P=0.000），证明rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答呈负相关，突变基因型GG+GT显着降低慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率。各研究间不存在异质性（I2=36.8%，P=0.206），无发表偏倚。结论：1通过Meta分析证实，IL28B rs12979860位点基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除以及HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人干扰素治疗应答无关，与HBeAg阴性慢性乙型肝炎病人干扰素治疗应答存在一定的相关性。IL28B rs12979860位点基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除以及HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人干扰素治疗应答无关，与HBeAg阴性慢乙肝病人干扰素治疗应答呈正相关，以野生型等位基因C为参照，突变基因型TC+TT显着提高HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率。2通过Meta分析证实，IL28B rs8099917位点基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除无关，与乙型肝炎病毒感染后治疗应答呈负相关，突变基因型GG+GT显着降低慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率。
刘莉,黄汉陵,穆敬平,赵磊[10]（2011）在《拉米夫定联合苦参素治疗慢性乙型肝炎的系统评价和Meta分析》文中提出慢性乙型肝炎是世界范围内最为严重的公共卫生问题之一[1]。慢性乙型肝炎的发病机制十分复杂,抗病毒治疗是关键[2]。近年来,中药苦参的提取物苦参素由于其具有抗病毒、抗炎、升高白细胞、抗过敏及免疫抑制等作用,在慢性乙型肝炎的
二、拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎对病理组织学的影响（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎对病理组织学的影响（论文提纲范文）
（1）中西医结合治疗对乙肝肝硬化后肝细胞癌发生率的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一部分 :文献研究 |
| 1 现代医学对乙肝肝硬化的认识 |
| 1.1 肝硬化的基本概念 |
| 1.2 乙肝肝硬化流行病学 |
| 1.3 乙肝相关性肝硬化发病机制 |
| 1.4 乙肝相关性肝硬化分期 |
| 1.5 乙肝相关性肝硬化与肝细胞癌的关系 |
| 1.6 乙肝相关性肝硬化的治疗 |
| 2 中医学对乙肝相关性肝硬化的认识 |
| 2.1 古代中医家对乙肝相关性肝硬化的认识 |
| 2.2 现代中医家对乙肝相关性肝硬化的认识 |
| 2.3 乙肝相关性肝硬化的辨证论治 |
| 2.4 乙肝肝硬化的中医药治疗 |
| 2.5 中西医结合治疗降低乙肝肝硬化后肝细胞癌的发生 |
| 第二部分 :病历资料研究 |
| 1 资料和方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 纳入标准 |
| 1.3 剔除标准 |
| 1.4 肝细胞癌的诊断标准 |
| 1.5 治疗方法 |
| 1.6 随访观察指标 |
| 1.7 数据分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 患者入组基本特征 |
| 2.2 两组患者肝功能指标比较 |
| 2.3 两组患者 ALT、AST 复常率比较 |
| 2.4 两组患者肝纤维化四项比较 |
| 2.5 两组患者无创肝纤维化指标比较 |
| 2.6 两组患者凝血功能比较 |
| 2.7 两组患者5年累积癌变率比较 |
| 第三部分 :讨论 |
| 1 |
| 1.1 中西医结合治疗有助于改善肝功能 |
| 1.2 中西医结合治疗有助于改善肝纤维化 |
| 1.3 中西医结合治疗有助于改善凝血功能 |
| 1.4 中西医结合治疗有助于降低肝细胞癌发生率 |
| 1.5 中西医结合治疗主要降低代偿期乙肝肝硬化患者肝细胞癌发生率 |
| 2 不足及展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词表 |
| 综述 中医药治疗乙肝肝硬化研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历及攻读学位期间获得的科研成果 |
（2）抗病毒三九膏方治疗慢性乙型病毒性肝炎的临床疗效回顾性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 中英文对照表 |
| 引言 |
| 临床研究方案 |
| 1.技术路线图 |
| 2.病例来源 |
| 3.病例选择 |
| 3.1 西医诊断标准 |
| 3.2 中医辨证标准 |
| 3.3 纳入标准 |
| 3.4 排除标准 |
| 4.研究方法 |
| 4.1 资料收集 |
| 4.2 观察期限 |
| 4.3 治疗方法 |
| 4.4 观察指标及疗效评价 |
| 4.5 统计分析方法 |
| 5.研究结果 |
| 5.1 治疗前各项资料比较 |
| 5.2 各组观察期间内治疗前后各时间点疗效比较 |
| 6.讨论 |
| 6.1 慢乙肝的中医病因病机探讨及辨证论治 |
| 6.2 抗病毒三九膏方的用药特点及现代药理学研究 |
| 6.3 抗病毒三九膏方的疗效分析 |
| 结论 |
| 问题与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 文献综述 慢性乙型病毒性肝炎的中医治疗进展 |
| 参考文献 |
| 附件一:在读期间公开发表的学术论文 |
（3）超重和肥胖对慢性乙型肝炎患者肝脏炎症及肝癌的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 研究背景 |
| 1.1 HBV感染流行病学 |
| 1.2 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗 |
| 1.3 代谢紊乱的流行病学 |
| 1.4 代谢紊乱对慢乙肝患者的影响 |
| 1.5 本研究目的与意义 |
| 第二章 超重和肥胖对肝脏炎症的影响 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 结论 |
| 第三章 超重和肥胖对肝癌发生的影响 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 研究方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 结论 |
| 第四章 全文总结 |
| 4.1 主要研究结果 |
| 4.2 主要结论 |
| 4.3 不足之处和展望 |
| 参考文献 |
| 缩写词简表 |
| 研究生期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（4）中医辨证联合抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者肝硬化发生率影响的真实世界研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 引言 |
| 临床资料与治疗方法 |
| 1. 临床资料 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 样本量的计算 |
| 1.3 诊断标准 |
| 1.4 纳入标准 |
| 1.5 排除标准 |
| 2. 研究方案 |
| 2.1 研究设计类型及队列分组 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 临床病例资料收集 |
| 2.4 临床随访 |
| 2.5 疗效指标及判定标准 |
| 2.6 统计分析方法 |
| 结果 |
| 1. 病例纳入情况 |
| 2. 两队列基线资料的分析 |
| 2.1 一般资料比较 |
| 2.2 基线HBV DNA比较 |
| 2.3 基线肝功能比较 |
| 2.4 基线AFP水平比较 |
| 2.5 基线肝脏组织病理学的比较 |
| 2.6 中医证型分布 |
| 2.7 病例随访情况 |
| 2.8 抗病毒治疗情况 |
| 3.临床疗效分析 |
| 3.1 乙型肝炎肝硬化发病率 |
| 3.2 不同基线特征乙型肝炎肝硬化发生率 |
| 3.3 HBV-DNA阴转率 |
| 3.4 HBeAg血清学转换率 |
| 3.5 HBsAg阴转率 |
| 3.6 抗-HBs 阳转率 |
| 3.7 耐药的发生率 |
| 3.8 肝功能主要指标比较 |
| 3.9 肝脏组织病理学改善情况 |
| 3.10 中医证候学改善 |
| 3.11 影像学改善率 |
| 4. 乙型肝炎肝硬化发生的相关影响因素分析 |
| 5. 安全性分析 |
| 5.1 血常规正常率的比较 |
| 5.2 肾功能正常率的比较 |
| 6. 中药处方分析 |
| 6.1 药物频数分布 |
| 6.2 药物四气五味统计 |
| 6.3 药物归经统计 |
| 讨论 |
| 1 真实世界研究与中医临床研究 |
| 1.1 真实世界研究的研究现状 |
| 1.2 RWS与RCT的比较 |
| 1.3 中医药临床研究与RWS |
| 2 长期抗病毒治疗对慢性乙型肝炎临床转归的影响 |
| 2.1 慢性乙型肝炎感染的自然史 |
| 2.2 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗现状 |
| 2.3 乙型肝炎肝硬化的发生和诊断方法 |
| 3 中医药防治慢性乙型肝炎 |
| 3.1 中医病因病机转化 |
| 3.2 中医辨证论治 |
| 4 中医辨证联合抗病毒治疗的临床疗效分析 |
| 4.1 中医辨证联合抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化发生率的影响 |
| 4.2 不同基线特征与乙型肝炎肝硬化发生率的关系 |
| 4.3 HBV DNA阴转率 |
| 4.4 HBeAg血清学转换率 |
| 4.5 HBsAg阴转率和抗-HBs阳转率 |
| 4.6 对生化学的影响 |
| 4.7 对肝脏组织学的影响 |
| 4.8 对中医证候学的影响 |
| 4.9 影响乙型肝炎肝硬化发生的相关因素分析 |
| 4.10 长期使用中药的安全性分析 |
| 4.11 导师陈建杰教授治疗慢性乙型肝炎的用药规律和临证经验 |
| 创新点 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 1. 文献综述 中医药联合抗病毒治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展 |
| 参考文献 |
| 2. 在校期间公开发表论文 |
| 3. 查新报告 |
（5）FibroTouch评价大黄蛰虫丸联合核苷（酸）类似物治疗乙肝肝纤维化疗效分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 1 资料与方法 |
| 1.1 西医诊断标准及排除标准 |
| 1.2 中医辨证标准 |
| 1.3 研究对象 |
| 1.4 研究方法 |
| 1.5 统计方法 |
| 2 研究结果 |
| 2.1 一般资料比较 |
| 2.2 根据LSM评价治疗前肝纤维化程度及实验室检查结果 |
| 2.3 根据LSM评价治疗3 个月后肝纤维程度及疗效 |
| 2.4 根据LSM评价治疗6 月后肝纤维程度及疗效 |
| 2.5 根据LSM的差值评价肝纤维化改善情况 |
| 2.6 两组患者治疗6个月后实验室检查比较 |
| 2.7 ETV+大黄蛰虫丸与ETV的 LSM数值比较 |
| LSM≥F1 的分析'>2.8 治疗6 个月两种治疗对改善F4>LSM≥F1 的分析 |
| 3 讨论 |
| 3.1大黄蛰虫丸的临床研究及动物实验 |
| 3.2 肝纤维化的病因及其发病机制 |
| 3.3 肝纤维化逆转机理及临床研究 |
| 3.4 肝纤维化诊断方法 |
| 3.5 FT评价两种方案对肝纤维化程度分级分析 |
| 3.6 FT评价两种方案对肝纤维化治疗前后差值的分析 |
| 3.7 现代医学对肝纤维化的治疗 |
| 3.8 传统医学对肝纤维化的认识 |
| 4 总结 |
| 5 不足与展望 |
| 5.1 存在不足之处 |
| 5.2 展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）慢性乙肝肝纤维化的无创诊断和抗病毒治疗应答的早期预测（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 绪论 |
| 第一部分 评估无创肝纤维化诊断指标在中国慢性乙型肝炎病毒感染者中的应用价值及新型诊断学模型的建立 |
| 引言 |
| 研究对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 血清WFA~+-M2BP在慢性乙型肝炎病毒感染者肝纤维化无创诊断中的应用价值 |
| 引言 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三部分 血清WFA~+-M2BP对慢性乙肝患者聚乙二醇干扰素α治疗应答的预测 |
| 引言 |
| 研究对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间取得的学术成果 |
（7）慢性乙型病毒性肝炎的优化抗病毒治疗及乙肝肝纤维化的动态监测（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 1. 资源有限地区的抗病毒治疗选择 |
| 2. 抗病毒治疗前基于肝脏硬度值的肝硬化无创诊断 |
| 3. 抗病毒治疗后基于肝硬度值的肝纤维化动态监测 |
| 4. 抗病毒治疗与肝纤维化评估的最终目的——改善预后及预后预测 |
| 第一章 一项随机对照研究以优化拉米夫定在慢性乙型病毒性肝炎患者中的抗病毒疗效 |
| 1.1 研究方法 |
| 1.1.1 研究设计 |
| 1.1.2 受试者入排标准 |
| 1.1.3 研宄评估指标 |
| 1.1.4 统计学方法 |
| 1.2 研究结果 |
| 1.2.1 研究人群 |
| 1.2.2 病毒学突破及耐药 |
| 1.2.3 病毒学应答 |
| 1.2.4 生化学及血清学应答 |
| 1.2.5 亚组疗效分析 |
| 1.2.6 安全性分析 |
| 1.3 讨论 |
| 第二章 抗病毒治疗前乙型肝炎肝硬化无创诊断:瞬时弹性成像技术联合常规指标模式 |
| 2.1 研究方法 |
| 2.1.1 研究人群 |
| 2.1.2 常规实验室检测 |
| 2.1.3 腹部超声检查 |
| 2.1.4 经皮肝穿刺活检组织学检查 |
| 2.1.5 统计方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 纳入分析人群 |
| 2.2.2 基于瞬时弹性成像技术的肝硬化诊断算法 |
| 2.2.3 基于瞬时弹性成像技术的肝硬化计分方法 |
| 2.2.4 基于肝脏硬度值的新评分系统CIR-6与CIR-4对肝硬化的诊断效能 |
| 2.3 讨论 |
| 第三章 抗病毒治疗后乙型肝炎肝纤维化无创监测:瞬时弹性成像技术动态监测模式 |
| 3.1 研究方法 |
| 3.1.1 研究设计 |
| 3.1.2 研究人群 |
| 3.1.3 肝组织学检查 |
| 3.1.4 肝脏弹性硬度检查 |
| 3.1.5 统计方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 纳入分析人群 |
| 3.2.2 抗病毒治疗5年中肝脏硬度值的动态变化 |
| 3.2.3 根据病毒学应答及HBeAg血清转换分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.4 根据基线谷丙转氨酶水平及其变化分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.5 治疗后肝脏组织学特征的变化 |
| 3.2.6 据基线肝脏炎症评分分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.7 根据基线肝脏纤维化评分及其变化分层的肝脏硬度值变化 |
| 3.2.8 抗病毒治疗后肝脏硬度值对肝纤维化分期的诊断效能 |
| 3.2.9 肝脏硬度值对抗病毒治疗后肝纤维化逆转的预测作用 |
| 3.3 讨论 |
| 全文小结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 成果 |
| 致谢 |
（8）拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效的Meta分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 纳入标准 |
| 1.2 排除标准 |
| 1.3 治疗方法 |
| 1.4 结局判定指标 |
| 1.5 检索策略 |
| 1.6 资料提取 |
| 1.7 资料分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 检索结果 |
| 2.2 纳入研究特点 |
| 2.3 纳入研究的质量评价 |
| 3 结果 |
| 3.1 透明质酸(HA)指标比较的Meta分析 |
| 3.3 Ⅲ型前胶原(PCⅢ)指标比较的Meta分析 |
| 3.4 IV型胶原(IV-C)指标比较的Meta分析 |
| 3.5 丙氨酸氨基转移酶(ALT)指标比较的Meta分析 |
| 3.6 发表偏倚 |
| 3.7 不良反应 |
| 4 讨论 |
（9）白细胞介素28、P21活化激酶4基因多态性与慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗应答的关联性分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩写 |
| 引言 |
| 第一部分 白细胞介素 28 基因多态性与慢性乙型肝炎病人拉米夫定治疗应答的关系 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第二部分 白细胞介素 28、P21 活化激酶 4 基因多态性与慢性乙型肝炎病人聚乙二醇干扰素治疗应答的关系 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 第三部分 IL-28B 基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除及干扰素治疗应答关系的 Meta 分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附图 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 综述 慢性乙型肝炎治疗的新进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
四、拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎对病理组织学的影响（论文参考文献）
- [1]中西医结合治疗对乙肝肝硬化后肝细胞癌发生率的影响[D]. 王建超. 广西中医药大学, 2020(02)
- [2]抗病毒三九膏方治疗慢性乙型病毒性肝炎的临床疗效回顾性研究[D]. 杨兰. 成都中医药大学, 2020(02)
- [3]超重和肥胖对慢性乙型肝炎患者肝脏炎症及肝癌的影响[D]. 林伟寅. 南方医科大学, 2019(02)
- [4]中医辨证联合抗病毒治疗对慢性乙型肝炎患者肝硬化发生率影响的真实世界研究[D]. 侯志君. 上海中医药大学, 2019(03)
- [5]FibroTouch评价大黄蛰虫丸联合核苷（酸）类似物治疗乙肝肝纤维化疗效分析[D]. 徐新杰. 广西中医药大学, 2019(03)
- [6]慢性乙肝肝纤维化的无创诊断和抗病毒治疗应答的早期预测[D]. 朱明玉. 上海交通大学, 2017
- [7]慢性乙型病毒性肝炎的优化抗病毒治疗及乙肝肝纤维化的动态监测[D]. 梁携儿. 南方医科大学, 2017(05)
- [8]拉米夫定联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效的Meta分析[J]. 刘钢涛,蓝柏钊,梁真,沈震,郑景辉,刘旭东. 辽宁中医杂志, 2016(10)
- [9]白细胞介素28、P21活化激酶4基因多态性与慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗应答的关联性分析[D]. 于风雪. 河北医科大学, 2013(10)
- [10]拉米夫定联合苦参素治疗慢性乙型肝炎的系统评价和Meta分析[J]. 刘莉,黄汉陵,穆敬平,赵磊. 肝脏, 2011(03)
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